Bases moleculares e celulares do tumor
Last full review/revision July 2018 by Robert Peter Gale, MD, PhD
Muitos fatores estão envolvidos na causa e na permissão da proliferação desregulada das células que ocorre no câncer.
Cinética celular
O tempo de geração é o tempo necessário para a célula quiescente completar um ciclo de divisão celular (ver figura Ciclo celular) e originar 2 células-filhas. As células malignas, particularmente aquelas que surgem da médulo óssea ou sistema linfático, podem ter um tempo de geração mais curto, e normalmente há uma porcentagem menor de células em G0 (fase estacionária). O crescimento tumoral inicial exponencial é seguido por uma fase platô em que a morte celular equivale à taxa de formação das células-filhas. A diminuição da taxa de proliferação pode estar relacionada à exaustão do fornecimento de nutrientes e oxigênio para a rápida expansão do tumor. Quando comparados a tumores maiores, os tumores menores têm maior porcentagem de células ativas.
Uma subpopulação com vários tumores, identificada por proteínas de superfície, pode ter as propriedades das células-tronco primitivas "normais", como encontrado no embrião em estágio inicial. Assim, essas células podem passar para o estado proliferativo. Elas são menos sensíveis a lesões por fármacos ou irradiação. Acredita-se que elas repovoem os tumores depois da radioterapia, quimioterapia ou cirurgia.
A cinética celular de certos tumores é uma consideração importante ao planejar os regimes medicamentosos antineoplásicos e pode influenciar os cronogramas de dosagem e intervalos de tempo do tratamento. Muitos antineoplásicos, como antimetabólitos, são mais eficazes quando as células estão se dividindo ativamente e alguns fármacos só funcionam durante uma fase específica do ciclo e, assim, requerem administração prolongada para atingir as células que estão se dividindo durante a fase de maior sensibilidade.
Crescimento tumoral e metástase
À medida que o tumor cresce, os nutrientes são fornecidos por difusão direta da circulação. O crescimento local é facilitado pelas enzimas (p. ex., proteases) que destroem os tecidos adjacentes. À medida que o volume do tumor aumenta, são produzidos fatores angiogênicos tumorais, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que formam o suprimento vascular necessário para o crescimento tumoral posterior.
Desde seu início, um tumor pode liberar células na circulação. Partindo de modelos animais, estima-se que um tumor de 1 cm libere > 1 milhão de células em 24 h na circulação venosa. As células tumorais circulantes estão presentes em muitos pacientes com câncer avançado e mesmo em alguns com doença localizada. Embora a maioria das células tumorais circulantes morra no espaço intravascular, uma célula ocasional adere ao endotélio vascular e penetra os tecidos circundantes, gerando tumores independentes (metástases) em locais distantes. Os tumores metastáticos crescem bastante da mesma forma que os tumores primários e podem, subsequentemente, dar origem a outras metástases.
Experimentos sugerem que as habilidades de invadir, migrar, implantar e estimular com sucesso o crescimento de novos vasos sanguíneos sejam propriedades importantes das células metastáticas, que provavelmente representam um subconjunto das células existentes no tumor primário.
O sistema imunitário e o câncer
As células malignas tipicamente apresentam antígenos que são interpretáveis como "não próprios" pelo sistema imunitário. Muitas vezes, isso leva à destruição das células malignas como ocorre com qualquer invasor. Essa destruição pode ser completa e, nesse caso, o câncer nunca aparece. Entretanto, algumas células malignas têm ou adquirem a capacidade de evitar a detecção e/ou destruição pelo sistema imunitário, possibilitando a sua proliferação.
Embora o sistema imunitário obviamente tenha um papel protetor, não está claro por que as pessoas com deficiências imunitárias congênitas ou adquiridas apresentam maior risco de ter apenas determinados tipos de câncer comuns (p. ex., melanoma, carcinoma de células renais ou linfoma) e não outros (p. ex., câncer de pulmão, mama, próstata ou cólon). Uma consideração é ter havido pouca pressão evolutiva seletiva para refinar a resposta imunitária aos tipos de câncer que ocorrem após a idade reprodutiva.
Por outro lado, as células malignas têm forte pressão evolutiva para criar mecanismos para escapar do sistema imunitário. Um desses mecanismos de defesa é a mimetização das células normais pela expressão de proteínas de pontos de checagem (checkpoint). As proteínas do ponto de checagem são moléculas da superfície celular que sinalizam para as células T circulantes que a célula que as contêm é normal e não deve ser atacada. Um exemplo é a proteína PD-L1, que é reconhecida pela molécula PD-1 nas células T; quando a PD-L1 se liga à PD-1 em uma célula T, essa célula não ataca. O tratamento contra o câncer utilizando anticorpos monoclonais para bloquear o PD-L1 ou a PD-1 (denominados inibidores do ponto de checagem) pode assim permitir que o sistema imunitário ataque as células cancerosas antes protegidas pela proteína PD-L1. A CTLA-4 é outra proteína de ponto de checagem que impede o ataque do sistema imunitário e que também pode ser bloqueada por um anticorpo. Como as proteínas de ponto de checagem podem existir em células normais, o tratamento com o inibidor de ponto de checagem também pode induzir o sistema imunitário a atacar essas células.
Outro avanço importante na terapia imunológica é o uso de células T geneticamente modificadas [chamada terapia de células T de receptor de antígeno quimérico (CAR-T)]. Nesse processo, as células T são removidas de um paciente e modificadas geneticamente para expressar receptores que contêm um domínio de reconhecimento de um antígeno tumoral específico acoplado a domínios de sinalização intracelular que ativam a célula T. Quando as células T modificadas são reinfundidas, podem atacar as células que contêm esse antígeno tumoral específico.
Anormalidades moleculares
As mutações genéticas são responsáveis pela geração de células neoplásicas e, portanto, estão presentes em todos os cânceres. Essas mutações alteram a quantidade ou a função dos produtos proteicos que regulam o crescimento e a divisão celulares e o reparo de DNA. As duas principais categorias de genes mutados são
· Oncogenes
· Genes supressores de tumor
Oncogenes
Oncogenes são formas anômalas de genes normais (proto-oncogenes) que regulam os vários aspectos do crescimento e da diferenciação celulares. A mutação desses genes pode resultar no estímulo contínuo e direto das vias biológicas moleculares (p. ex., receptores do fator de crescimento da superfície celular, vias de transdução do sinal intracelular, fatores de transcrição, fatores de crescimento secretados) que controlam o crescimento e a divisão celulares, metabolismo celular, reparo de DNA, angiogênese e outros processos fisiológicos.
Há > 100 oncogenes conhecidos que podem contribuir para a transformação neoplásica humana. Por exemplo, o gene RAS codifica a proteína ras, que transporta os sinais dos receptores ligados à membrana até a via RAS-MAPKinase ao núcleo da célula, e assim regula a divisão celular. As mutações podem resultar na ativação inapropriada da proteína ras, causando crescimento celular descontrolado. A proteína ras é anormal em cerca de 25% dos cânceres humanos.
Outros oncogenes têm sido implicados em tipos específicos de câncer. Esses incluem
· HER2 (amplificado no câncer de mama e gástrico e menos comumente no câncer de pulmão)
· BCRABL1 (uma translocação de 2 genes subjacentes à leucemia mielóide crônica e algumas leucemias linfocíticas de células B)
· CMYC (linfoma de Burkitt)
· NMYC (câncer de pulmão de células pequenas, neuroblastoma)
· EGFR (adenocarcinoma do pulmão)
· EML4ALK (translocação que ativa a quinase da tirosina ALK e causa uma forma única de adenocarcinoma de pulmão)
Oncogenes específicos podem ter implicações importantes para diagnóstico, terapia e prognóstico (ver discussões individualizadas de cada tipo específico de câncer).
Oncogenes normalmente resultam de
· Mutações pontuais de células somáticas adquiridas (p. ex., decorrente de carcinogênicos químicos)
· Amplificação gênica (p. ex., aumento no número de cópias de um gene normal)
· Translocações (nas quais partes de diferentes genes se fundem formando uma sequência única)
Essas alterações podem aumentar a atividade do produto gênico (proteína) ou alterar sua função. Ocasionalmente, a mutação nos genes das células germinativas resulta em herança da predisposição ao câncer.
Os genes como TP53, BRCA1 e BRCA2 desempenham um papel na divisão celular normal e no reparo do DNA e são cruciais na detecção de sinais de crescimento inapropriado ou dano ao DNA nas células. Se esses genes, como resultado de mutações adquiridas ou herdadas, são incapazes de funcionar, o sistema para monitorar a integração do DNA é ineficiente, células com as mutações genéticas espontâneas persistem ou proliferam, o resultado é o aparecimento de tumores.
Como na maioria dos genes, 2 alelos estão presentes para codificar cada gene supressor de tumor. Uma cópia defeituosa de um gene pode ser herdada, deixando a pessoa com somente um alelo funcional para o gene supressor de tumor individual. Se uma mutação é adquirida no alelo funcional, é perdido o mecanismo protetor normal do 2º gene supressor de tumor.
A proteína reguladora importante, a p53, impede a replicação do DNA lesado em células normais e promove a morte celular (apoptose) em células com DNA anormal. Uma p53 inativa ou alterada permite que células com DNA anormal sobrevivam e se dividam. As mutações TP53 são passadas para as células-filhas, conferindo alta probabilidade de replicação de DNA suscetível a erros, e o resultado é transformação neoplásica. TP53 é defeituoso em vários tipos de câncer humano.
Mutações no BRCA1 e BRCA2 que diminuem a função aumentam o risco de câncer de mama e de ovário.
Outro exemplo, o gene para retinoblastoma (RB) codifica a proteína Rb, que regula o ciclo celular, interrompendo a replicação do DNA. As mutações do gene RB ocorrem em muitos tipos de câncer humano, permitindo que as células afetadas dividam-se continuamente.
Da mesma forma que com os oncogenes, a mutação dos genes supressores do tumor como TP53 ou RB de células germinativas pode resultar em transmissão vertical e em maior incidência de câncer nos descendentes.
Anomalias cromossômicas podem ocorrer por deleção, translocação ou duplicação. Se essas alterações ativarem ou inativarem genes que resultam em vantagem proliferativa sobre as células normais, então pode haver desenvolvimento de um câncer. Anormalidades cromossômicas acontecem na maioria dos cânceres humanos. Em algumas doenças congênitas (síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, síndrome de Down), os processos de reparo do DNA estão defeituosos e os cromossomos se rompem com frequência, colocando as crianças em grande risco de leucemia aguda e linfomas.
A maioria dos cânceres epiteliais provavelmente resulta das mutações que levam à conversão neoplásica. Por exemplo, o câncer de colo na polipose familiar ocorre por meio de uma sequência de eventos genéticos: hiperproliferação epitelial (perda de um gene supressor no cromossomo 5), adenoma precoce (alteração na metilação do DNA), adenoma intermediário (excesso de atividade do oncogene RAS), adenoma tardio (perda de um gene supressor no cromossomo 18) e, por fim, câncer (perda de um gene no cromossomo 17). Alterações genéticas posteriores podem ser necessárias para as metástases.
Telômeros: São complexos nucleoproteicos que cobrem as terminações dos cromossomos e mantêm sua integridade. No tecido normal, o encurtamento do telômero (que ocorre com a idade) resulta em divisão celular sem limites. A enzima telomerase, se ativada em células tumorais, possibilita nova síntese dos telômeros e permite a proliferação tumoral contínua.
Infecções
Os vírus contribuem para a patogenia dos tumores humanos (ver tabela Vírus associados ao câncer). A patogênese pode ocorrer por meio da integração de elementos genéticos virais no DNA hospedeiro. Esses novos genes são expressos pelo hospedeiro; podem afetar o crescimento ou a divisão celular, ou romper os genes hospedeiros normais necessários para o controle do crescimento e da divisão celular. Por outro lado, a infecção viral pode resultar em disfunção imunitária, causando diminuição da vigilância imunitária para tumores iniciais. A infecção pelo HIV aumenta o risco de alguns tipos de câncer (ver Tipos de câncer comuns nos pacientes infectados pelo HIV).
Bactérias também podem ocasionar câncer. Infecção por Helicobacter pylori eleva o risco de vários tipos de câncer (adenocarcinoma gástrico, linfoma gástrico, MALT).
Alguns tipos de parasitas podem provocar câncer. Schistosoma haematobium causa inflamação e fibrose crônicas da bexiga, o que pode acarretar câncer. Opisthorchis sinensis tem sido ligado ao carcinoma de pâncreas e ductos biliares.
Radiação
A radiação ultravioleta pode induzir câncer de pele (p. ex., carcinoma de células escamosas e basocelular, melanoma), lesando o DNA. Esse dano no DNA consiste na formação de dímeros de timidina, que podem escapar à excisão e provocar nova síntese da fita de DNA. Pacientes com defeitos inerentes no reparo do DNA (p. ex., xeroderma pigmentoso) ou supressão imunitária por fármacos ou doenças subjacentes são particularmente propensos ao câncer de pele decorrente da exposição aos raios ultravioleta.
A radiação ionizante também é carcinogênica. Por exemplo, os sobreviventes das explosões das bombas atômicas de Hiroshima e Nagasaki têm incidência maior do que a esperada de leucemia e outros cânceres. Do mesmo modo, a exposição à radioterapia pode causar leucemia, câncer de mama, sarcoma e outros tipos de câncer sólidos anos após a exposição. Considera-se que a exposição aos raios X para exames de imagem diagnósticos pode aumentar o risco de câncer (ver Riscos da irradiação médica). A exposição industrial (p. ex., ao urânio pelos mineiros) está ligada ao câncer de pulmão após uma latência de 15 a 20 anos. A exposição a longo prazo à irradiação ocupacional ou ao depósito interno de dióxido de tório predispõe as pessoas aos angiossarcomas e à leucemia não linfocítica aguda.
O radônio, gás radioativo liberado do solo, aumenta o risco de câncer de pulmão, especialmente entre os fumantes. Normalmente, o radônio se dispersa rápido na atmosfera e não causa danos. Entretanto, quando uma construção é feita em solo com alto conteúdo de radônio, este pode se acumular, produzindo, às vezes, altos níveis no ar, suficientes para provocar problemas. Em pessoas expostas e que também fumam, o risco de câncer de pulmão é ainda maior.
Fármacos e substâncias químicas
Estrógenos contidos nos contraceptivos orais podem elevar levemente o risco de câncer de mama, mas esse risco diminui com o tempo. Estrógeno e progestina usados na terapia de reposição hormonal também aumentam o risco de câncer de mama.
O dietilestilbestrol (DES) aumenta o risco de câncer de mama nas mulheres que tomam este fármaco e eleva o risco de câncer vaginal nas filhas dessas mulheres expostas antes do nascimento.
O uso a longo prazo de esteroides anabólicos pode aumentar o risco de câncer de fígado.
O tratamento do câncer somente com quimioterápicos ou radioterapia aumenta o risco do desenvolvimento de um segundo câncer, bem como os imunossupressores administrados para transplante de órgãos.
Os carcinogênicos químicos podem induzir mutações genéticas e resultar em crescimento descontrolado e formação tumoral (ver tabela Carcinógenos químicos comuns). Outras substâncias, chamadas cocarcinogênicas, possuem pouco ou nenhum potencial carcinogênico inerente, mas estimulam o efeito carcinogênico de outro agente quando expostos simultaneamente.
Substâncias alimentares
Certas substâncias consumidas na dieta podem elevar o risco de câncer. Por exemplo, uma dieta rica em gordura tem sido associada a maior risco de câncer de cólon, mama e, possivelmente, próstata. Pessoas que ingerem grande quantidade de álcool têm maior risco de ter câncer, como câncer de cabeça e pescoço e câncer de esôfago. Dieta rica em alimentos defumados e em conserva ou carnes cozidas em temperatura alta aumenta o risco de câncer de estômago. Pessoas com excesso de peso ou obesas têm maior risco de câncer de mama, endométrio, cólon, rim e esôfago.
Fatores físicos
Inflamação crônica de pele, pulmão, trato gastrointestinal ou tireoide podem predispor ao aparecimento de um câncer. Por exemplo, pacientes com doença intestinal inflamatória de longa duração (colite ulcerativa) têm maior risco de carcinoma colorretal. Exposição à luz solar e à luz de bronzeamento aumenta o risco de câncer de pele e melanoma.
A disfunção do sistema imunitário como resultado de mutação genética herdada, doenças adquiridas, envelhecimento ou fármacos imunossupressores interfere na vigilância imunológica normal dos tumores precoces e resulta maior incidência de câncer. Os distúrbios imunitários conhecidos associados ao câncer incluem
· Ataxia-telangiectasia (leucemia linfocítica aguda [ALL], tumores cerebrais, câncer gástrico)
· Síndrome de Wiskott-Aldrich (linfoma, ALL)
· Agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X (linfoma, ALL)
· Deficiência imunitária decorrente de fármacos imunossupressores ou da infecção pelo HIV (linfoma de células grandes, câncer cervical, câncer de cabeça e pescoço, sarcoma de Kaposi)
· Doenças reumatológicas, como LES, AR e síndrome de Sjögren (linfoma de células B)
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