TERAPIA COM POPULAR "DROGA DE BALADA", ILEGAL PARECE SER EFETIVA NO TRATAMENTO DE ESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICO
Terapia com popular droga ilegal parece ser efetiva no tratamento de Transtorno de Estresse Pós-Traumático
- Atualizado no dia 12 de agosto de 2024 -
Uma das principais drogas combatidas pela polícia e muito popular em "baladas" é um promissor tratamento farmacológico de pacientes com PTSD (Transtorno de Estresse Pós-Traumático, na tradução do inglês, ou, na sigla em português, TEPT) - muito comum em soldados que atuaram em guerras. Atenção nesse sentido ganhou robusta força em 2017, quando o FDA (Agência de Drogas e Alimentos dos EUA) determinou que a molécula 3,4 - metilenedioximetanfetamina (MDMA) - mais conhecida como a perigosa droga ilegal ´Ecstasy´ - representa um grande avanço terapêutico para o tratamento de PTSD, algo que pode garantir uma rápida aprovação de uso (Ref.1).
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| Estrutura molecular do ecstasy (MDMA), uma anfetamina sintética anel-substituída. Tornou-se uma droga popular por induzir fortes sentimentos de euforia, empatia e conexão com outras pessoas. |
Evidências acumuladas nas últimas 4 décadas têm apontado que o ecstasy pode ser usado como um medicamento, mas o pesado combate à substância tem historicamente dificultado testes clínicos in vivo (humanos e outros animais). Em pessoas com TEPT, quaisquer pequenos gatilhos sensoriais, como um som ou um cheiro, podem trazer traumáticas memórias na forma de vívida experiência, tomando completo controle do corpo e do cérebro. Estudos têm sugerido que o ecstasy pode amenizar a resposta emocional ativada por memórias traumáticas, facilitando o alívio do trauma e recuperação saudável do paciente.
Em tratamentos sendo conduzidos com o ecstasy, são realizadas várias sessões de psicoterapia e algumas com o paciente sob uso da substância. O MDMA em especial é usado para permitir o terapeuta investigar o trauma associado ao TEPT sem causar estresse emocional no paciente. Antes do sinal verde preliminar do FDA, entre 2011 e 2017, 107 participantes, com TEPT há 17,8 anos na média, foram submetidos à terapia com ecstasy e, 12 meses depois, 61 dos 90 no grupo inicial que ainda estavam disponíveis para análise de resultados primários e secundários não mais exibiam o transtorno (Ref.1). Desde 2017, vários estudos clínicos avaliando o uso de MDMA para o tratamento de TEPT resistente têm trazido resultados muito positivos em vários parâmetros, particularmente remissão durável dos sintomas e prevalência do transtorno. Estudos mais recentes têm indicado que a expansão do uso de terapia MDMA-assistida em pacientes com TEPT crônico e severo forneceria substanciais benefícios de saúde e financeiros (Ref.2-3).
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| Sessão terapêutica auxiliada com o uso de MDMA. |
Uma revisão sistemática e meta-análise publicada em 2022 no periódico The Journal of Clinical Pharmacology (Ref.4) concluiu que o tratamento de TEPT assistido por MDMA é eficaz e com um razoável perfil de segurança. Enquanto terapia com MDMA mostrou-se, no geral, segura e bem tolerada, bruxismo, ansiedade, nervosismo, dor de cabeça e náusea foram efeitos colaterais comumente reportados. Porém, os pesquisadores alertaram que o uso indiscriminado de MDMA ou uso na ausência de um ambiente psicoterapêutico fortemente controlado possui consideráveis riscos (!).
Um estudo clínico randomizado placebo-controlado e duplo-cego, publicado em 2022 no periódico Journal of Psychiatric Research (Ref.5), incluindo 90 adultos (homens e mulheres), demonstrou que terapia MDMA-assistida reduziu significativamente os sintomas de transtornos alimentares em pacientes com TEPT - duas classes de transtornos psiquiátricos fortemente inter-relacionados - em comparação com o uso de placebo concomitante a psicoterapia.
Resultados de um estudo clínico de Fase 3, reportados em 2022 (Ref.6), mostrou que terapia MDMA-assistida estava associada com uma maior redução no consumo alcoólico de indivíduos com TEPT e não estava associado com um aumento no risco de uso ilícito de substâncias. O estudo de alta qualidade envolveu 90 adultos com TEPT severa. Co-ocorrência de abuso alcoólico e de substâncias ilícitas é comum em pacientes com TEPT, com estimativas de prevalência entre 17% e 46%. Essa co-ocorrência é frequentemente atribuída a automedicação, já que os sintomas do transtorno tipicamente precedem o uso de substâncias visando alívio dos sintomas.
O estudo mais recente, duplo-cego, placebo-controlado e randomizado, e publicado na Nature Medicine (Ref.10), envolveu 104 indivíduos com TEPT moderado a severo: 71% das pessoas recebendo ecstasy (MDMA) junto com terapia perderam o diagnóstico de TEPT , comparado com 48% no grupo de controle [placebo + terapia]. A terapia auxiliada por ecstasy também mostrou funcionar bem para indivíduos com outras doenças mentais concomitantes (ex.: depressão), assim como naqueles com PTSD por muito tempo. Não foi reportadas mortes ou efeitos adversos sérios, e apenas 9% dos participantes abandonaram o estudo (e a maioria no grupo de placebo). Com essa nova evidência clínica, pesquisadores acreditam que o FDA pode aprovar o MDMA para fim terapêutico já em 2024*.
A neurofarmacologia do MDMA é complexa, com potentes efeitos sobre a serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), dopamina e norepinefrina, assim como a liberação de cortisol, oxitocina, prolactina e vasopressina arginina. No entanto, os mecanismos moleculares e celulares específicos pelos quais a psicoterapia MDMA-assistida reduz os sintomas de TEPT não são ainda bem esclarecidos.
Um estudo clínico de 2022 conduzido em modelos de TEPT (ratos no caso) mostrou que o tratamento com MDMA, pareado com pista-de-trauma, pode modificar ou atualizar a memória traumática original através de processos cerebrais de reconsolidação - e parecem envolver o eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (HPA) e sobre transmissão serotonérgica (Ref.7). O estudo também indicou que o MDMA não possui valor "terapêutico" intrínseco, exceto se administrado pouco antes da indução de memórias traumáticas de gatilho durante o tratamento, trazendo uma atenuação de subsequente sequela comportamental - pelo menos em roedores.
Análise de atividade cerebral em humanos através de MRI funcional mostra que a conectividade insular funcional é fortemente implicada na manifestação do TEPT e da ansiedade, e que ambas as regiões são impactadas pela administração do MDMA (Ref.8). Isso indica que a conectividade funcional na amígdala, hipocampo e ínsula é um potencial alvo da terapia MDMA-assistida. E evidência mais recente apontou que mudanças na metilação de DNA [mecanismo epigenético] no gene NR3C1 estão associadas com os efeitos positivos de terapia MDMA-assistida em pacientes com TEPT severa (Ref.9); esse gene está ligado ao eixo HPA.
Com base nas evidências acumuladas, alguns pesquisadores sugerem que o MDMA atua como um "lubrificante de comunicação" que ajuda as pessoas a recapitularem eventos traumatizantes e conversar sobre esses eventos com os terapeutas sem experienciar vergonha ou horror (Ref.11). Outras evidências apontam que o MDMA aumenta a conectividade social do usuário com outros indivíduos ao redor; no contexto terapêutico, o MDMA pode aumentar a conexão entre um paciente e seu terapeuta, facilitando conversação e ajudando o paciente a se sentir mais confortável sobre se abrir e explorar suas emoções (Ref.12).
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CRÍTICAS: Existem preocupações em relação aos placebos sendo usados nos estudos clínicos, os quais não são capazes de enganar a maior parte dos pacientes nos testes clínicos (acima de 70% sabem que estão recendo o psicodélico ou o placebo), fato que questiona também a validade do parâmetro "duplo-cego". Outros pesquisadores rebatem alegando que muitos pacientes diferenciam corretamente entre o placebo e o MDMA porque esse último é terapeuticamente muito eficaz, ou seja, os pacientes estariam percebendo uma robusta melhora no quadro de PTSD. Muitos cientistas pedem por melhores controles e avaliações clínicas nos estudos clínicos. Problemas étnicos também têm sido levantados associados aos testes clínicos envolvendo o MDMA. Ref.11, 14
*O FDA rejeitou o pedido de rejeitou o pedido da companhia Lykos Therapeutics para a aprovação de uma terapia combinando MDMA e psicoterapia visando tratamento de TEPT. Segundo o FDA, as evidências para segurança e eficácia desse tipo de terapia ainda são limitadas. Ref.13
CURIOSIDADE: Um estudo publicado em 2018 trouxe fortes evidências para uma possível ligação evolutiva entre o comportamento social de polvos e de humanos. Análises genômicas e experimentos com o MDMA mostraram que certos neurotransmissores responsáveis pelo envio de sinais entre neurônios parecem ter sido conservados no percurso evolucionário. Para mais informações: A "droga de balada" ecstasy produz os mesmos efeitos em humanos e polvos
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REFERÊNCIAS
Um estudo publicado recentemente na Current Biology trouxe fortes evidências para uma possível ligação evolutiva entre o comportamento social de polvos e de humanos. Análises genômicas e experimentos com a droga MDMA - ou 'ecstasy' - mostraram que certos neurotransmissores responsáveis pelo envio de sinais entre neurônios parecem ter sido conservados no percurso evolucionário. Se confirmado o achado, isso abre um novo leque de opções para modelos de estudo do cérebro humano.
Mesmo separados de nós na linha evolutiva por mais de 500 milhões de anos e possuindo uma anatomia divergente no padrão de organização cerebral - mais similar ao de um caracol -, os polvos são amplamente conhecidos por serem animais relativamente bem inteligentes. Esses moluscos marinhos podem enganar as presas para atraí-las ao encontro dos seus vários tentáculos e existem algumas evidências de que esses animais também podem aprender via observação e possuem memória episódica. Além disso, os polvos são notórios pela habilidade de conseguir fugir de tanques onde estão mantidos presos, comer a comida de outros animais, enganar os tratadores e sair espreitando pelos cantos. Somando-se a isso, diversos estudos nos últimos anos apontam que antigos sistemas de neurotransmissores são compartilhados entre espécies vertebradas e invertebradas, em muitos casos permitindo uma coincidência de funções. O comportamento social, por exemplo, é visto tanto em insetos (abelhas, cupins, formigas, etc.) quanto em mamíferos.
Porém, a maioria dos polvos são animais antissociais e evitam outros animais que não sejam presas, incluindo aqueles da mesma espécie. Nesse sentido, considerando a inteligência muito acima da média dos polvos em relação aos outros invertebrados, será que os fatores orientando seu comportamento social poderiam ter uma ligação com outros animais na linha evolutiva, como os mamíferos?
Para responder essa pergunta, Gül Dölen, professor assistente de neurociência na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, e Eric Edsinger, pesquisador da Marine Biological Laboratory em Woods Hole, Massachusetts, resolveram realizar uma investigação mais detalhada das sequências genômicas da espécie de polvo Octopus bimaculoides, popularmente conhecido como Polvo-da-Califórnia. Previamente os pesquisadores haviam realizado um sequenciamento genômico completo dessa espécie.
Durante uma análise filogenética, na região genética que controla como os neurotransmissores se anexam às membranas dos neurônios, os pesquisadores encontraram que os humanos e polvos possuem códigos genéticos quase idênticos para o transportador que liga o neurotransmissor serotonina às membranas neurais (SERT, codificado pelo gene SlC6A4). A serotonina é um regulador bem conhecido de humor e proximamente ligado a certos tipos de depressão. E o transportador em questão também é conhecido de ser o alvo da droga MDMA (ecstasy), através do qual se liga às células cerebrais e altera o humor. Aliás, os pesquisadores também descobriram altos níveis de conservação no domínio da transmembrana e região de aminoácido críticos para a ligação do MDMA nos polvos em relação aos humanos. Nos humanos, o MDMA possui forte efeito pró-social.
Com essas informações, os pesquisadores planejaram um experimento com três câmaras de água conectados entre si: uma vazia, uma com brinquedo de plástico dentro de uma jaula e uma com um polvo fêmea ou macho dentro de uma jaula. Em seguida, quatro polvos (machos e fêmeas) foram expostos ao MDMA ao colocá-los em um recipiente contendo uma versão liquefeita da droga, a qual foi então absorvida por esses animais através das suas guelras. Terminada a exposição, todos eles foram colocados nas câmaras.
Ao longo de 30 minutos navegando entre as câmaras conectadas, os pesquisadores observaram que todos os quatro espécimes tenderam a gastar um maior tempo na câmara onde um polvo macho estava enjaulado do que nas outras câmaras. E, nessa câmara, eles frequentemente abraçavam a jaula e colocavam suas partes bucais dentro dela, contrariando a natureza anti-social expressa em situações normais. Esse comportamento é muito similar ao efeito do MDMA nos humanos, estes os quais tendem a ficar se tocando e interagindo entre si com mais frequência.
Quando o experimento foi realizado sob condições normais - sem exposição ao MDMA - cinco polvos machos e fêmeas evitavam ao máximo a câmara com o macho enjaulado, apesar de tenderem a gastar um substancial maior tempo quando era uma fêmea no lugar, como pode ser observado no gráfico abaixo.
Os resultados dos experimentos sugerem que os circuitos cerebrais guiando o comportamento social nos polvos estão presentes em condições normais, mas podem ser suprimidos via circunstâncias específicas. Para o acasalamento, por exemplo, eles tendem a suspender o comportamento antissocial - especialmente entre machos visando as fêmeas -, e voltar para o modo antissocial e agressivo após esse período - especialmente entre machos. Além disso, as evidências genéticas e clínicas fortemente sugerem uma correspondência neural do comportamento social entre humanos e polvos. Isso reforça a conservação do papel pró-social da serotonina, molécula presente há muito tempo na linha evolutiva tanto de invertebrados quanto de vertebrados com funções diversas de regulação.
Outra observação interessante é que enquanto o gene SLC6A4 é também amplamente conservado na mosca-da-fruta, nos vermes, e na maioria dos outros animais bilaterais, ele se encontra ausente nos insetos eusociais abelha e formiga-cortadeira. Apesar disso sugerir que o comportamento eusocial evoluiu de forma convergente utilizando outros neurotransmissores ou hormônios peptídicos, a presença dele no mamífero rato-toupeira-pelado (1) argumenta contra essa hipótese.
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(1) Leitura recomendada: O Rato-Toupeira-Pelado é o único mamífero conhecido que parece não envelhecer, algo que desafia a Lei da Mortalidade
- http://www.sciencemag.org/news/2017/08/all-clear-decisive-trial-ecstasy-ptsd-patients
- Avanceña et al. (2022). The Costs and Health Benefits of Expanded Access to MDMA-assisted Therapy for Chronic and Severe PTSD in the USA: A Modeling Study. Clinical Drug Investigation 42, 243–252. https://doi.org/10.1007/s40261-022-01122-0
- Marseille et al. (2022). Updated cost-effectiveness of MDMA-assisted therapy for the treatment of posttraumatic stress disorder in the United States: Findings from a phase 3 trial. PLoS ONE 17(2): e0263252. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0263252
- White et al. (2022). MDMA-Assisted Psychotherapy for Treatment of Posttraumatic Stress Disorder: A Systematic Review With Meta-Analysis. The Journal of Clinical Pharmacology, Volume 62, Issue 4, Pages 463-471. https://doi.org/10.1002/jcph.1995
- Brewerton et al. (2022). MDMA-assisted therapy significantly reduces eating disorder symptoms in a randomized placebo-controlled trial of adults with severe PTSD. Journal of Psychiatric Research, Volume 149, Pages 128-135. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2022.03.008
- Nicholas et al. (2022). The effects of MDMA-assisted therapy on alcohol and substance use in a phase 3 trial for treatment of severe PTSD. Drug and Alcohol Dependence, Volume 233, 109356. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2022.109356
- Arluk et al. (2022). MDMA treatment paired with a trauma-cue promotes adaptive stress responses in a translational model of PTSD in rats. Translational Psychiatry 12, 181. https://doi.org/10.1038/s41398-022-01952-8
- Singleton et al. (2022). Altered brain activity and functional connectivity after MDMA-assisted therapy for post-traumatic stress disorder. Frontiers in Psychiatry, Volume 13. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.947622
- Lewis et al. (2023). Pilot study suggests DNA methylation of the glucocorticoid receptor gene (NR3C1) is associated with MDMA-assisted therapy treatment response for severe PTSD. Frontiers in Psychiatry, Volume 14. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.959590
- Mitchell et al. (2023). MDMA-assisted therapy for moderate to severe PTSD: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02565-4
- https://www.nature.com/articles/d41586-023-02886-x
- Molla et al. (2023). Drug-induced social connection: both MDMA and methamphetamine increase feelings of connectedness during controlled dyadic conversations. Scientific Reports 13, 15846. https://doi.org/10.1038/s41598-023-43156-0
- https://news.lykospbc.com/2024-08-09-Lykos-Therapeutics-Announces-Complete-Response-Letter-for-Midomafetamine-Capsules-for-PTSD
- https://www.science.org/content/article/fda-rejected-mdma-assisted-ptsd-therapy-other-psychedelics-firms-intend-avoid-fate
Fonte:https://www.saberatualizadonews.com/2017/08/terapia-com-popular-droga-ilegal-de.html
A "droga de balada" ecstasy produz os mesmos efeitos em humanos e polvos
Um estudo publicado recentemente na Current Biology trouxe fortes evidências para uma possível ligação evolutiva entre o comportamento social de polvos e de humanos. Análises genômicas e experimentos com a droga MDMA - ou 'ecstasy' - mostraram que certos neurotransmissores responsáveis pelo envio de sinais entre neurônios parecem ter sido conservados no percurso evolucionário. Se confirmado o achado, isso abre um novo leque de opções para modelos de estudo do cérebro humano.
Mesmo separados de nós na linha evolutiva por mais de 500 milhões de anos e possuindo uma anatomia divergente no padrão de organização cerebral - mais similar ao de um caracol -, os polvos são amplamente conhecidos por serem animais relativamente bem inteligentes. Esses moluscos marinhos podem enganar as presas para atraí-las ao encontro dos seus vários tentáculos e existem algumas evidências de que esses animais também podem aprender via observação e possuem memória episódica. Além disso, os polvos são notórios pela habilidade de conseguir fugir de tanques onde estão mantidos presos, comer a comida de outros animais, enganar os tratadores e sair espreitando pelos cantos. Somando-se a isso, diversos estudos nos últimos anos apontam que antigos sistemas de neurotransmissores são compartilhados entre espécies vertebradas e invertebradas, em muitos casos permitindo uma coincidência de funções. O comportamento social, por exemplo, é visto tanto em insetos (abelhas, cupins, formigas, etc.) quanto em mamíferos.
Porém, a maioria dos polvos são animais antissociais e evitam outros animais que não sejam presas, incluindo aqueles da mesma espécie. Nesse sentido, considerando a inteligência muito acima da média dos polvos em relação aos outros invertebrados, será que os fatores orientando seu comportamento social poderiam ter uma ligação com outros animais na linha evolutiva, como os mamíferos?
Para responder essa pergunta, Gül Dölen, professor assistente de neurociência na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, e Eric Edsinger, pesquisador da Marine Biological Laboratory em Woods Hole, Massachusetts, resolveram realizar uma investigação mais detalhada das sequências genômicas da espécie de polvo Octopus bimaculoides, popularmente conhecido como Polvo-da-Califórnia. Previamente os pesquisadores haviam realizado um sequenciamento genômico completo dessa espécie.
Durante uma análise filogenética, na região genética que controla como os neurotransmissores se anexam às membranas dos neurônios, os pesquisadores encontraram que os humanos e polvos possuem códigos genéticos quase idênticos para o transportador que liga o neurotransmissor serotonina às membranas neurais (SERT, codificado pelo gene SlC6A4). A serotonina é um regulador bem conhecido de humor e proximamente ligado a certos tipos de depressão. E o transportador em questão também é conhecido de ser o alvo da droga MDMA (ecstasy), através do qual se liga às células cerebrais e altera o humor. Aliás, os pesquisadores também descobriram altos níveis de conservação no domínio da transmembrana e região de aminoácido críticos para a ligação do MDMA nos polvos em relação aos humanos. Nos humanos, o MDMA possui forte efeito pró-social.
Com essas informações, os pesquisadores planejaram um experimento com três câmaras de água conectados entre si: uma vazia, uma com brinquedo de plástico dentro de uma jaula e uma com um polvo fêmea ou macho dentro de uma jaula. Em seguida, quatro polvos (machos e fêmeas) foram expostos ao MDMA ao colocá-los em um recipiente contendo uma versão liquefeita da droga, a qual foi então absorvida por esses animais através das suas guelras. Terminada a exposição, todos eles foram colocados nas câmaras.
Ao longo de 30 minutos navegando entre as câmaras conectadas, os pesquisadores observaram que todos os quatro espécimes tenderam a gastar um maior tempo na câmara onde um polvo macho estava enjaulado do que nas outras câmaras. E, nessa câmara, eles frequentemente abraçavam a jaula e colocavam suas partes bucais dentro dela, contrariando a natureza anti-social expressa em situações normais. Esse comportamento é muito similar ao efeito do MDMA nos humanos, estes os quais tendem a ficar se tocando e interagindo entre si com mais frequência.
Quando o experimento foi realizado sob condições normais - sem exposição ao MDMA - cinco polvos machos e fêmeas evitavam ao máximo a câmara com o macho enjaulado, apesar de tenderem a gastar um substancial maior tempo quando era uma fêmea no lugar, como pode ser observado no gráfico abaixo.
Os resultados dos experimentos sugerem que os circuitos cerebrais guiando o comportamento social nos polvos estão presentes em condições normais, mas podem ser suprimidos via circunstâncias específicas. Para o acasalamento, por exemplo, eles tendem a suspender o comportamento antissocial - especialmente entre machos visando as fêmeas -, e voltar para o modo antissocial e agressivo após esse período - especialmente entre machos. Além disso, as evidências genéticas e clínicas fortemente sugerem uma correspondência neural do comportamento social entre humanos e polvos. Isso reforça a conservação do papel pró-social da serotonina, molécula presente há muito tempo na linha evolutiva tanto de invertebrados quanto de vertebrados com funções diversas de regulação.
Outra observação interessante é que enquanto o gene SLC6A4 é também amplamente conservado na mosca-da-fruta, nos vermes, e na maioria dos outros animais bilaterais, ele se encontra ausente nos insetos eusociais abelha e formiga-cortadeira. Apesar disso sugerir que o comportamento eusocial evoluiu de forma convergente utilizando outros neurotransmissores ou hormônios peptídicos, a presença dele no mamífero rato-toupeira-pelado (1) argumenta contra essa hipótese.
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(1) Leitura recomendada: O Rato-Toupeira-Pelado é o único mamífero conhecido que parece não envelhecer, algo que desafia a Lei da Mortalidade
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Mais estudos ainda serão necessários para confirmarem os achados, mas é promissora a possibilidade de pesquisas futuras utilizarem polvos como modelos de pesquisa neurológica, especialmente para o teste de drogas.
Mais estudos ainda serão necessários para confirmarem os achados, mas é promissora a possibilidade de pesquisas futuras utilizarem polvos como modelos de pesquisa neurológica, especialmente para o teste de drogas.
Fonte:https://www.saberatualizadonews.com/2018/09/a-droga-de-balada-ecstasy-produz-os.html#google_vignette
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